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蝙蝠女俠石正麗,從SARS到新冠病毒的抗疫之路

此文原載於科學美國人2020年6月刊,翻譯如下,僅供非商業交流。

2019年12月30日晚上7點,武漢病毒研究所收到了幾份神秘的病人者樣本,數分鐘之後,石正麗的手機鈴聲響了,是研究所所長打來的電話。武漢市疾病預防控制中心在兩名有非典型肺炎癥狀的住院病人身上發現了一種新型冠狀病毒,石正麗領軍的實驗室頗有口碑,他們希望她的團隊來調查一下這種病毒。如果這一發現得到確認,新的病原體可能會對公共健康構成嚴重威脅,因為它與引起嚴重急性呼吸系統綜合症(SARS)的病毒屬同一家族,而正是這個SARS在2002年至2003年間,感染8100人,造成近800人死亡。石正麗回想所長在電話那一頭催促她:「把你手頭上正在處理的事情放一放,馬上處理這件事。」

石正麗是一位病毒學家,她在過去16年一直在蝙蝠洞里追蹤病毒而被同事們常常調侃稱她作「蝙蝠女俠」。正在上海參加會議的她馬上走出會議廳,趕搭下一班動車回到武漢。「我當時在想(市衛生局)有沒有搞錯啊,」她說,「我從未想到這樣的事情會發生在中國中部的武漢。」她的研究表明,冠狀病毒從動物直接傳染人類的風險最大的是廣東、廣西和雲南這樣的南部亞熱帶地區,尤其是蝙蝠,它們是許多病毒的已知宿主。

正當中國科學院研究所的石正麗團隊爭分奪秒找尋傳染病的類別和來源時,這種神秘的疾病像野火一樣蔓延開來。截至本文撰寫之時(2020年3月初),中國約有81,000人受到感染,其中84%居住在湖北省,武漢是其省會,3100多人死亡;而在中國以外,除南極洲外的各大洲100多個國家和地區約4.1萬人感染了這種新病毒,1200多人死亡。

這次大疫是最近幾十年來困擾世界的最嚴重的流行疫病之一。科學家們早就警告說,新的傳染病的出現的頻率正在加快——發展中國家尤其如此,那裡聚居稠密的人群與動物之間混雜且流動的程度越來越大。

「查明感染源和跨物種傳播鏈異乎尋常的重要,」疾病生態學家彼得•達扎克(Peter Daszak)評論說。達扎克是總部位於紐約市的非盈利研究機構EcoHealth聯盟的主席,該機構與世界各地的科學家(如石正麗)合作追蹤野生動物中的新病毒。他補充說,還有一項同樣重要的任務,就是尋找其他相關的病原體—即「已知的未知因素」—以便「防止類似事件再次發生」。

從源頭追蹤病毒

石正麗的第一次病毒追蹤之旅,對她來說感覺就像一個假期。那是2004年一個陽光明媚的春日,她參加了一支研究小分隊,成員來自世界各地,她們前往廣西首府南寧附近的洞穴,從那裡的蝙蝠群落採集樣本。她到達的第一個洞穴在當地頗為典型:裡面空間大,布滿石灰岩柱,是一個極受歡迎的旅遊勝地,遊客前往參觀很容易。乳白色鐘乳石從洞頂垂掛下來,像冰柱一樣,潮氣之下閃閃發光,「那真是讓人著迷,」石正麗回憶道。

但度假氣氛很快消散。好多蝙蝠包括幾種在南亞地區大量存在的菊頭蝠,一般都棲身在地勢陡峭的深窄洞穴之中,石正麗和她的同事們經常由當地村民帶路,徒步幾個小時到達目標地點,肚子貼著石壁一寸一寸地擠過狹窄的石縫,但飛行的哺乳動物行蹤飄忽,一周下來令研究隊頗為沮喪,他們探尋了30多個洞穴,只看到了十幾隻蝙蝠。

這些個探尋,正是各方為捕捉SARS疫症罪魁禍首作出努力的一部分,SARS是21世紀首個大流行疫症。根據香港一個研究團隊的報告,廣東的野生動物販子首先從果子狸身上感染SARS冠狀病毒,果子狸是原生於熱帶和亞熱帶亞洲和非洲,類似貓鼬的哺乳動物。

新加坡杜克-新加坡醫學院新興傳染病項目負責人王林發(Linfa Wang)說,在SARS之前,世界對冠狀病毒所知甚少,這種病毒之所以稱為「冠狀」是因為在顯微鏡下,它們的尖頂表面像皇冠一樣,對冠狀病毒最普遍的了解是它會引發普通感冒。王林發從事蝙蝠傳播的冠狀病毒研究,2011年好萊塢大片《傳染病》(Contagion)中曾簡略提到過他的研究,他稱:「SARS的爆發改變了遊戲規則。」這次爆發使得具有大流行潛力的致命冠狀病毒首次浮現於人前,經此發現之後,全球啟動了對可傳人的動物病毒的搜索。

石正麗正是最早被徵召加入這場全球行動的研究人員,從那時開始,達扎克和王林發便成為她的長期合作夥伴。但是,果子狸是如何獲得病毒的仍然是個謎。之前發生過兩起事件透露了一些線索:澳大利亞1994年亨德拉病毒(Hendra virus)傳染事件中是馬傳人,馬來西亞1998年尼帕病毒(Nipah virus)爆發事件中是從豬傳人。這兩種疾病都被發現是由起源於進食水果的蝙蝠的病原體引發的,馬和豬只不過是中間宿主。

在2004年搜尋病毒源最初的那幾個月中,每當石正麗所在的研究團隊找到某個蝙蝠洞穴,隊員們便會在黃昏來臨之前,於洞口處布下一張大網,然後等待那夜行獸趁夜飛出去覓食。一旦蝙蝠被困,研究人員便採集其血液和唾液樣本,還有糞便拭子,他們通常工作到凌晨,小睡片刻之後,他們在早上又會回到山洞裡收集尿液和糞便顆粒。

但是,一次又一次採集的樣本並未顯現冠狀病毒遺傳物質的痕迹,這著實對研究隊員打擊沉重。「八個月的辛勤工作似乎已經付諸流水,」石正麗說,「我們心想冠狀病毒可能是不喜歡中國蝙蝠吧。」研究小隊正準備放棄時,隔壁實驗室的一個研究小組給了石正麗研究團隊一個用於檢測SARS患者產生抗體的檢測試劑盒。

檢測能否對蝙蝠抗體起作用很難確定,但石正麗還是決定一試。她說:「我們還有什麼可患得患失的呢?」但結果出來卻超出了她的預期,來自三個菊頭蝠的樣本含有對SARS病毒的抗體。石正麗稱「這是項目的轉折點」。研究人員了解到,冠狀病毒在蝙蝠體內存在是暫時性的和季節性的,但抗體反應可能持續數周到數年,因此,檢測試劑盒為如何追蹤病毒基因組序列提供了一個有價值的指標。

石正麗團隊利用抗體測試縮小了搜尋地點和蝙蝠物種的範圍,以尋找這些基因組線索。研究人員行蹤遍及大部分中國省份的山區地帶,之後將注意力轉向了一個地點:位於雲南省省會昆明市郊的石頭洞。在那裡,他們連續五年在不同季節進行了密集的採樣工作。

這些努力得到了回報。病原體獵手們發現了數百種蝙蝠傳播的冠狀病毒,具有令人難以置信的遺傳多樣性。石正麗說:「它們中的大多數是無害的。」但是,數十種屬於與SARS同一群組,它們可以感染培養皿中的人體肺細胞,在小鼠身上會引起類似SARS的疾病,並能逃避對抗SARS的疫苗和藥物。

研究人員經過艱苦的篩選,在石頭洞內發現了蝙蝠病毒的自然基因庫,也正是在石頭洞,石正麗團隊在2013年發現了一種來自菊頭蝠的冠狀病毒株,其基因組序列與廣東果子狸的基因組序列相同97%。長達十年的SARS冠狀病毒天然儲存庫搜尋工作因這一發現而作結。

病毒熔爐

北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家拉爾夫·巴里克(Ralph Baric)說,在石正麗取樣的許多蝙蝠棲息處,包括石頭洞,「不同病毒的不斷混雜在一起的狀態為危險的新病原體的出現創造了絕佳的機會。」按照石正麗的說法,如果一個人身處這類病毒熔爐鄰接地帶,「你不需要成為野生動物販子就會被感染」。

舉一個例子,在石頭洞附近鬱鬱蔥蔥的山坡上綿延著許多村落,那個地方以栽種玫瑰、橙子、核桃和山楂而聞名。2015年10月,石正麗團隊從其中4個村莊的200多名居民那裡採集了血液樣本。研究發現,有6人(近3%)攜帶來自蝙蝠的對類似SARS的冠狀病毒的抗體,儘管他們中沒有人處理過野生動物或報告過類似SARS或其他類似肺炎的癥狀。在取樣之前,只有一個人在雲南境外旅行,他們全都看到過蝙蝠在村子上空盤旋。

三年前,石正麗團隊被召來調查雲南山區莫江縣一個礦井的病毒情況,該縣以其出產的發酵的普洱茶而聞名,在那裡,有6名礦工患有類似肺炎的疾病(其中兩人死亡)。在對洞穴進行了一年的取樣後,研究人員在六種蝙蝠中發現了一組不同的冠狀病毒。在許多情況下,多種病毒株感染了一種動物,使它變成了一個飛行的新病毒製造廠。

「礦井像地獄一樣眩暈,」石正麗說,她和她的同事戴著防護面具和衣服走進去,「蝙蝠糞便,覆蓋著一層黴菌,散落在洞穴四處。」那些黴菌原來就是使礦工生病的病原體,雖如此,石正麗認為,如果礦井不馬上關閉,他們感染冠狀病毒只是時間問題。

隨著人類日益侵佔野生動物棲息地,土地利用發生了前所未有的變化,加上野生動植物和牲畜以及源自它們的製品被運往世界各國,再疊加以境內和跨境旅行的急劇增加,大規模新疾病的爆發幾乎在數學概率上是必然的,這正是令石正麗和許多其他研究院人員,早在去年12月那個不祥的晚上神秘樣本抵達武漢病毒研究所之前,工作一直處於日以繼夜狀態的原因。

大約一年前,石正麗團隊在《病毒》和《自然評論微生物學》雜誌上發表了兩篇對於冠狀病毒的綜合評述。以她自己的研究(其中許多都發表在頂級學術期刊上)和其他研究為佐證,石正麗和她的合著者警告說,未來蝙蝠傳播的冠狀病毒有爆發的風險。

與致命病原體賽跑

去年12月30日,在回武漢的動車上,石正麗和同事們討論了立即開始檢測病人樣本的方法。接下來的幾周,是石正麗一生中感到最緊張、壓力最大的幾周,在這段時間裡,中國蝙蝠女俠感到自己正在最可怕的噩夢中戰鬥,儘管她在過去16年里一直都在準備這樣一場戰鬥。第一輪測試使用一種稱為聚合酶鏈反應的技術,通過放大病毒的遺傳物質來檢測病毒,第一輪測試顯示,7名患者中的5個樣本含有已知存在於所有冠狀病毒中的遺傳序列。

石正麗指導她的團隊重複測試,同時將樣本送到另一個實驗室對完整的病毒基因組進行測序。與此同時,她瘋狂地翻查了自己實驗室過去幾年的記錄,以檢查實驗材料是否有不當處理,特別是在廢料處置過程中有否失當。當翻查終於有結果的那一刻,石正麗鬆了一口氣:沒有一個序列與她團隊從蝙蝠洞取樣的病毒序列相匹配。她說:「這真的讓我放下了心頭的一塊大石,我好幾天都沒合眼。」

到1月7日,武漢團隊確定,根據聚合酶鏈反應分析、全基因組測序、血液樣本抗體測試以及病毒在培養皿中感染人體肺細胞的能力得出的結論,這種新病毒確實導致了這些患者感染的疾病。2月份,他們在《自然》雜誌上發表的一篇論文中報告,這種病毒的基因組序列——現在正式稱為SARS-CoV-2,因為它與SARS病原體有關——與研究人員在雲南菊頭蝠身上發現的冠狀病毒的基因組序列相同。沒有參與這項研究的達扎克評論說:「很明顯,蝙蝠再次成為天然的病原來源。」

事實上,患者病毒株的基因組序列彼此非常相似,根據對326個已發表的病毒序列的分析,自去年12月下旬以來,這些基因序列沒有顯著變化。巴里克說:「這表明這些病毒有共同的祖先。」研究人員稱,這些數據還表明,病毒在單次傳人之後,隨之在人與人之間進行了持續傳播。

鑒於該病毒似乎相當穩定,而且許多感染者看似癥狀輕微,科學家懷疑在第一例嚴重病例引起警覺之前,病原體就可能已經存在數周甚至數月。「之前可能就發生了小型疫情,但病毒在造成嚴重破壞之前便衰竭了,」巴里克說,「武漢的爆發絕非偶然。」換句話說,它有其必然元素。

對許多人來說,這座城市有這麼一個繁忙的野生動物市場,那裡出售蝙蝠、果子狸、穿山甲、斑馬和鱷魚等各種各樣的動物,這是一個完美的病毒大熔爐。雖然根據數項研究,包括石正麗和她的同事的研究,人類可以直接從蝙蝠感染這種致命的病毒,另外獨立的團隊在印前研究報告中提出穿山甲可能是中間宿主。據報道,這些團隊在中國南方反動物走私行動中繳獲的這類動物中發現了與SARS-CoV-2類似冠狀病毒。

2月24日,中國宣布除用於研究、醫療或展示目的之外,永久禁止野生動物消費和貿易。根據中國工程院委託的2017年報告,這一舉措將去除整個價值有760億美元的產業,導致大約1400萬人失業。一些人對此表示歡迎,而另一些人,譬如達扎克,則擔心如果不努力改變人們的傳統理念或提供替代生計,全面禁令可能會將這樣的產業推向地下,導致疾病尋蹤更具挑戰性。「吃野味是中國南方文化傳統的一部分,」達扎克說,這個傳統有幾千年了,「它不會在一夜之間改變。」

石正麗說:無論怎樣,「野生動植物交易和消費只是問題的一部分」。2016年末,距離SARS疫情爆發地60英里的廣東清遠縣有四個農場的豬發生急性嘔吐和腹瀉,近25,000頭牲畜死亡。當地獸醫無法發現任何已知的病原體,打電話給石正麗尋求幫助。這種疾病的病因,稱為豬急性腹瀉綜合征(SADS),原來是一種病毒,其基因組序列與在附近洞穴的菊頭蝠中發現的冠狀病毒相同率達到98%。

杜克大學傳染病流行病學家格雷戈里·格雷(Gregory Gray)說:「這是一個令人嚴重擔憂的問題。」豬和人類的免疫系統非常相似,使得病毒很容易在這兩個物種之間交叉傳播。此外,浙江大學的一個研究團隊發現,SADS病毒可以感染培養皿中許多生物的細胞,包括嚙齒動物、雞、非人類靈長類動物和人類。格雷說,鑒於中國和美國等許多國家的養豬規模,在豬身上尋找新型冠狀病毒應是當務之急。

武漢疫情是過去26年來由蝙蝠傳播病毒引起的第六次疫情,前5次是1994年的亨德拉、1998年的尼帕、2002年的SARS、2012年的中東呼吸綜合征和2014年的埃博拉。儘管疫情源自蝙蝠,王林發認為「動物自己不是問題所在」。事實上,蝙蝠通過吃昆蟲和授粉植物,有助於促進生物多樣性及其生態系統的健康,王林髮指出:「當我們與他們接觸時,問題就來了。」

抵禦未來爆發

疫情已爆發兩個多月了,中國政府對擁有1100萬的特大城市武漢實施全市交通限制也有7周了,生活感覺上是基本正常,石正麗一邊笑一邊說:「也許我們已經對封城狀態習慣了,最糟糕的日子肯定是過去了。」研究所的工作人員都有特殊通行證,讓他們可以從家裡到實驗室工作,但不能去其他地方。研究所的食堂已經關門,一個多月以來,他們在實驗室長時間工作時,不得不靠速食麵過活。

石正麗團隊的研究人員發現,新的冠狀病毒使用一種叫做血管緊張素轉化酶2(ACE2)的受體進入人體肺細胞。科學家們自那以後一直在篩選能阻斷ACE2的藥物。他們和其他研究團隊也在競相開發疫苗和測試可能成功的候選藥物。從長遠來看,這個研究團隊計劃開發廣譜疫苗和藥物,以預防那些被認定對人類有危險的冠狀病毒的攻擊。「武漢疫情敲響了警鐘,」石正麗說。

許多科學家說,當致命的病原體出現時,全球響應行動應該不止於隨之起舞而已。達扎克說:「最好的辦法是預防。」因為70%的動物傳播的新興傳染病來自野生動物,「我們應該開始在全球範圍內從野生動物中找到所有這些病毒,並開發出更好的診測方法,」他補充說。這樣做基本上意味著把達扎克和石正麗這樣的研究人員正在做的工作,以更大的規模加以擴展。

達扎克說,這種努力應該集中針對某些容易感染冠狀病毒的哺乳動物(如蝙蝠、嚙齒動物、斑馬、果子狸、穿山甲和非人類靈長類動物)身上攜帶的高危病毒群。他還補充說,在野生動物多樣性最大的熱帶地區,發展中國家應該成為這場抗擊病毒戰鬥的前線。

近幾十年來,達扎克和他的同事分析了上個世紀以來大約500種人類傳染病。他們發現,新病原體出現的地方,往往是稠密人口通過修路、開礦、伐林、密集農耕持續改變當地地貌的地方。達扎克表示,「中國並不是唯一的熱點」,他並指出,印度、奈及利亞和巴西等其他主要新興經濟體也面臨巨大風險。

格雷說,一旦發現潛在的病原體,科學家和公共衛生官員可以通過分析牲畜、養殖和交易的野生動物以及高危人群(如農民、礦工、住在蝙蝠群落附近的村民以及狩獵或處理野生動物的人)的血液和拭子樣本,定期檢查可能的感染。這種方法被稱為One Health,旨在將野生動物健康、牲畜健康和人類健康的管理結合起來。格雷提出:「只有這樣,我們才能在疫情變成流行病之前捕捉到它。」他還補充說,這種方法或許能將這種流行病付出的可能代價節省數千億美元。

說回到武漢,中國的蝙蝠女俠已經決定從野外病毒狩獵追蹤的第一線退下來了,「但任務必須繼續下去,」她說。她將繼續帶領研究項目,「我們發現的只不過是冰山一角。」達扎克的研究團隊估計,全球蝙蝠中有多達5000個冠狀病毒株等待被發現。石正麗正在為一個國家級項目擬定計劃,這個項目將系統地對蝙蝠洞穴中的病毒進行採樣,其範圍和強度比她團隊之前所做的嘗試要大很多。

「蝙蝠傳播的冠狀病毒將引發更多的疫情,」她帶著深思熟慮之後的肯定語氣說,「在它們找上門來之前,我們必須抓到它們。」

來源 | 生命科學前沿

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